Nat Catal：光氧化还原促进茚”+“碳”=“萘”

  报道了一个光氧化还原促进的官能团化碳原子插入到茚中的转化，构建了萘骨架。其利用自由基卡拜前体来促进含有各种官能团的单碳原子插入，可获得一系列2-取代萘的合成。有必要注意一下的是，此方法在药物分子的骨架编辑方面具备极其重大应用。相关成果发表在Nat. Catal.上，文章链接DOI：10.1038/s49-x。

  单原子骨架编辑慢慢的变成了分子结构修饰的重要工具，其能够最终靠原子插入、删除和替换来有明确的目的性的实现分子重塑（Fig. 1a）。在这其中，将单原子插入到芳香环体系是一个艰巨的挑战，因为在去芳构化和碳-碳键裂解过程具有较高的能垒。在这方面，Ciamician-Dennstedt重排是最早实现碳原子插入的例子之一，其中由氯仿生成的二氯甲烷在吲哚环体系中进行环加成以得到二氯环丙烷中间体，并在加入强碱后通过进一步重排得到所需的扩环产物（Fig. 1b）。尽管其在环骨架的修饰中具有巨大的潜力，但由于反应中存在Reimer-Tiemann竞争反应、反应条件苛刻、低收率且只能获得卤化产物等不足，这种碳原子插入策略很少被用于分子的后期修饰。近年来，化学家们利用卡拜阳离子（carbynyl cation）等效试剂（如α-卤重氮烷烃）发展了几类合成方法实现了吲哚到喹啉的转化（Fig. 1c）。但很少有人关注通过茚的扩环构建萘的反应。下载化学加APP到你手机，更便利，更多收获。

  实现2-官能团化萘合成的关键是设计一种不需要用高温和强碱的卡拜前体试剂。而经典的羰基等效物α-碘鎓重氮化合物即可作为羰基自由基前体，且此类试剂可以引入各种官能团，并具有独特的反应性，但从未应用于分子的骨架编辑中。作者觉得在重氮插入后，通过光氧化还原生成的自由基中间体将触发环扩张和重新芳构化，以获得目标官能团化的萘产物。然而需要必须指出的是，羰基自由基前体在活化后会产生三种可能的中间体，即碳自由基[∙C(N2)-R]中间体、卡宾[X-C(:)-R]中间体和游离卡拜[:Ċ-R]中间体（Fig. 1d）。因此，一定要通过调节失去N2和自由基生成的相对速率来实现单一反应中间体的选择性形成。最近，美国德州农工大学Osvaldo Gutierrez与德国明斯特大学Frank Glorius课题组成功发展了一种光催化的扩环方法，其将碳原子插入到茚中实现了一系列2-官能团化萘的合成（Fig. 1e）。

  首先，作者选择非取代的茚1a作为模板底物进行反应探索（Fig. 2）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a(0.1 mmol),2d(0.12 mmol), Ru(dtbbpy)3(PF6)2 (1 mol%)和Na2CO3 (0.2 mmol) 在CH3CN(0.05 M)中，在30 W (λmax = 450 nm)蓝光照射的氩气氛围下室温反应12小时，可以以76%的产率得到2-酯基萘产物3a。控制实验表明光照和光催化剂对此反应至关重要。有必要注意一下的是，该反应仅对高氧浓度敏感，而溶剂含水量、温度波动、光照强度和浓度对反应结果的影响很小。

  在得到了最优反应条件后，作者对转化的底物范围进行了探索。实验根据结果得出不同取代的茚均可顺利实现转化，以31-89%的产率得到相应的取代萘产物3a-3z,3aa-3af。其中卤素、三氟甲磺酸酯、三氟甲基、硝基、氰基、苯磺酰基、噻吩、吡啶、硅基、膦酸酯、硼酯以及烯基等基团均可兼容。遗憾的是，吲哚不能兼容此体系，可能是由于吲哚会对2d进行竞争的亲核加成所导致（Fig. 3）。此外，不同的α-碘鎓重氮化合物一样能顺利实现转化，以44-97%的产率得到产物4a-4t。这中间还包括一系列合成有用的官能团，如膦酸酯、磺酸酯、砜、腈、酰胺、芳基酮、脂肪酮、烯烃、炔烃、酚羟基等均可兼容转化，这为产物的后续衍生化提供了多种可能性（Fig. 4）。

  为了证明此转化的应用潜力，作者探索了其在多环化合物和药物分子合成中的应用（Fig. 5）。当使用双茚底物反应时，可以以32%的产率得到相应的双萘产物5a（Fig. 5a）。此外，作者还对aldosterone骨架进行了直接修饰，一步以42%的产率得到相应的萘产物5a（Fig. 5b）。此碳原子插入反应为设计更简洁的天然产物合成路线提供了机会。例如，含萘药物adapalene衍生物5d能够最终靠已建立的茚扩环（62%）、钯催化的硼化（90%）和随后的Suzuki-Miyaura反应（72%）来制备（Fig. 5c）。

  在成功实现转化后，作者对反应机理进行了研究（Fig. 6）。首先，紫外-可见吸收光谱分析表明，光催化剂Ru(dtbbpy)3(PF6)2和2d在激发波长（λmax = 450 nm）附近都是吸光物质（Fig. 6a）。对照实验表明，在没有光催化剂的情况下，用较高能量的光源（λmax = 450 nm，λmax = 405 nm和λmax = 365 nm）照射反应混合物时并没有观察到目标产物（Fig. 6b）。此外，作者从对照实验中检测到了较低的茚转化率，且并没有分离出除邻碘苯甲酸酯以外的特征物种。Stern-Volmer分析表明，2d能有效淬灭Ru(dtbbpy)3(PF6)2的发光，而茚则没有淬灭，说明在反应条件下存在光催化剂与α-碘鎓重氮试剂的相互作用（Fig. 6c）。循环伏安实验表明，试剂2d(Ered = -0.46 V vs SCE, CH3CN)在高还原性光催化剂激发态*[Ru]II (E(II)∗/(iii) 1/2 = - 0.81V)下发生单电子转移，生成自由基∙C(N2)COOEt、芳基碘和三氟甲磺酸阴离子（Fig. 6d,e）。此外，量子产率测量(Φ = 11.5)表明，此转化是通过链式过程发生的。这些结果强有力的表明此转化是氧化还原过程。接下来，作者利用氘标记的底物6a和6c参与反应，实验根据结果得出可以在没有一点氘减少的情况下，以良好的产率得到相应的产物（Fig. 6f）。因此，作者推测反应中不存在质子消除过程。在添加TEMPO和2,6-DTBP作为自由基捕获剂后，1a与2d的反应受到了很大程度的抑制，且可以通过气相色谱-质谱(GC-MS)分析直接观察到中间体6e和6f，由此表明反应中有几率存在自由基中间体（Fig. 6g）。此外，通过与1-烯丙基茚6g反应，3a和6h的产率均为24%（Fig. 6h）。且当使用1,1-二甲基茚6i反应时，作者以22%的产率分离到了意外产物6j（Fig. 6i）。作者推测这些物种(3a和6j)是通过烯丙基阳碳正离子中间体的重排产生的。

  最后，为了进一步理解反应机理，作者进行了DFT计算（Fig. 7），并得出如下结论：1）自由卡拜的形成在动力学和热力学上都是不利的，并且可能不是该反应中的反应中间体。2）最有利的途径是由II•与2f的单电子转移（SET）形成自由基链载体I• ，随后通过中间产物III+进行阳离子环化。

  Osvaldo Gutierrez和Frank Glorius课题组联合开发了一种光氧化还原扩环反应，实现了将官能团化碳原子快速插入到茚骨架中。此反应的关键是使用α-碘鎓重氮化合物作为卡拜前体，并同时实现光氧化还原催化。这种温和的方法对各种官能团表现出良好的耐受性，能轻松实现一系列2-官能团化萘的合成。DFT计算表明该反应可能是通过重氮甲基自由基与茚的加成进行的。该方法将为分子骨架编辑提供一种新的策略，并为分子的合成路线设计提供新的思路。