勇破绿色农药的原始创新“密码”

  杨青，农药毒理学专家，国家杰出青年科学基金获得者。现为中国农业科学院深圳农业基因组研究所、中国农业科学院植物保护研究所博士生导师，中国农业科学院“绿色农药分子靶标设计”创新团队首席科学家。

  杨青长期从事绿色农药分子靶标研究，针对病原菌、有害昆虫等均以几丁质作为结构成分的特点，运用结构生物学和化学生物学等方法系统研究这些生物的几丁质合成、降解以及组装的关键蛋白质因子，开发新的、人畜安全的农药分子靶标以及农化产品。先后主持国家杰出青年基金、国家自然科学基金重点项目和国家重点研发计划项目课题等，发表SCI论文100余篇。

  行走在夏日的树林里，你是否也曾看到挂在树上的知了壳？知了壳是蝉蜕变过程中脱掉的外壳，学名叫“蝉蜕”，而构成蝉蜕的重要成分就是几丁质（俗称甲壳素）。蝉是如何蜕皮的？蝉蜕是如何形成的？这样一些问题会经常萦绕在九三学社社员、农药毒理学专家杨青的脑海，既是激发她持续探索的兴趣来源，也是帮助她破解难题的灵感来源。在杨青看来，“探索未知、从事农业科研，是一件有趣又很酷的事情。”

  2022年9月份，《自然》杂志以长文形式，发表了杨青团队及其合作者的一项具有深远意义的研究成果。这项历时15年完成的研究成果，是近年来全球农药领域重要的基础研究进展之一，破译了几丁质生物合成机制，为靶向几丁质合成的绿色农药开发提供了关键信息，或将催生一批新型绿色农药的研发，助力害虫防治和生物安全。“科研的过程就像登山一样，为抵达山顶所做的每一次挑战、努力和进步，都令我难忘和快乐。”杨青说。

  从三叶虫到蝴蝶，从海葵到蜗牛，从酵母到念珠菌……几丁质出现在自然界的时间，要以亿年为单位来计算，广泛存在于昆虫、真菌、节肢动物和软体动物等生物中，这些生物包括害虫、病原真菌和卵菌等，却不存在于植物和哺乳动物中。若能成功找到决定几丁质合成的关键“窍门”，就可能研发出破坏害虫等病原体生长发育的有效绿色农药。

  本次杨青团队及其合作者在《自然》杂志上发表的研究成果，研究对象正是一种在20世纪70年代已经被发现，但很久始终未被解密的绿色农药分子靶标——几丁质合成酶。

  “靶标是一个很形象的说法，如果说农药是箭，农药的作用对象就是靶标。”杨青进一步解释说，所有的农药必须和病虫害体内的生物大分子结合以后才能实现药效，该生物大分子就是农药分子靶标，生物大分子可以是在病虫害生长发育过程中不可或缺的蛋白质、酶、多肽和核酸等。

  “目前全球普遍的使用的杀虫剂中80%的品种只针对5个分子靶标，普遍的使用的杀菌剂中60%的品种只针对3个分子靶标。”杨青介绍，对于绿色农药分子靶标的开发和利用慢慢的变成了国家的重大需求，一个新的靶标不但可以催生出几十甚至上百种农药品种，也能极大缓解已有农药品种的抗药性问题。

  记者了解到，在过去的50年中，尽管全球各国投入了大量的人力、物力和热情，试图研发出更多种类和更高效的靶向几丁质合成酶的绿色农药，但始终进展缓慢，其中一个重要原因是缺乏准确的几丁质合成酶的三维结构信息，几丁质合成酶的结构-功能关系不明确。在中国，对几丁质的研究也一直在进行。大约15年前，杨青和她的团队就开始做几丁质生物学的研究，想要从中找到几丁质合成的机理。

  在研究中，杨青带领团队选取了大豆疫霉菌的几丁质合成酶（PsChs1），以这种名为PsChs1的几丁质合成酶为对象，通过前沿生物学技术包括冷冻电镜、扫描电镜、X射线衍射等，解析了“反应前”“底物结合”“产物结合”“产物释放”4个不同催化反应状态下PsChs1的三维结构，揭示了几丁质合成酶实现几丁质生物合成的“反应的起始”“反应的延伸”“反应的结束”三个重要过程，这是第一次从原子水平上向人们展示了一个有方向性的、多步骤偶联的几丁质生物合成过程。“就像一台机器，你把面粉投进去，它是怎么生产出面条的，我们把这样的一个过程搞清楚了。”杨青这样比喻。

  在弄清楚几丁质合成过程后，杨青团队还进一步探明了几丁质合成酶与活性小分子尼克霉素结合的模式，解释了尼克霉素抑制几丁质生物合成的机制。

  “在了解几丁质合成机制后，我们就更容易了解到，一些能抑制几丁质合成的活性小分子，究竟是在哪个环节、通过怎样的机制起作用的。”杨青说。

  可以抑制几丁质合成的生物农药究竟有何前景？以该研究所选取的大豆疫霉菌为例，这是全球大豆生产中普遍的病害来源之一，是引起大豆根茎腐烂的主要病原体，每年造成超过10亿美元的经济损失。

  “如果我们研发出相关的活性小分子农药，可以更有效地抑制类似大豆疫霉菌这样的病原体中几丁质的合成，这将有利于保障大豆、马铃薯等重要农作物品种的安全生产。”杨青说。

  杨青团队的这一原创性研究为靶向几丁质合成的绿色农药开发提供了基础性、关键性信息，使得以几丁质合成酶为分子靶标精准开发新型绿色农药成为科学可行的方案，具备极其重大的理论和应用价值。在谈到自己从事这项研究过程中最开心的时刻时，杨青坦言：“克服一个个困难和挑战的高兴和兴奋，远比最后科研论文被接收的那一刻要更令人难忘。”

  事实上，15年的研究历程中，绝大部分时间都被用在反复地实验、思考、修正实验中，在解决了一个个难题之后，科研成果才能逐步呈现出来。

  “做实验可能只能得到一些分散的数据，不会给你一个完整的‘故事’。”杨青表示，科研中最大的挑战是要思考这些分散的数据背后蕴含着怎样的“故事”，而这一“故事”指的就是科研工作者所追求的、逻辑严密的科学原理。

  杨青举例说，比如，通过实验，得到了一个关于几丁质合成酶的原子水平的三维立体结构，这一结构并不能充分说明一个科学规律，只有通过进一步的观察和思考，将不同的实验数据串联起来，排列出“有序的出场顺序”，数据才能形成“故事”。

  “我就像导演一样，将类似‘分镜头’的数据组织起来，最终形成一个完整的‘故事’。”杨青表示，因为每一次实验获得的数据不一定和刚开始的设想完全一样，所以为了讲述这一“故事”，就要不断地调整、修正和设计其他实验来推进科研进程，这个一步步推进的过程，是最具有挑战性的。

  成绩的获得往往只是一瞬间，付出的过程却漫长又艰难，杨青将这一过程中的每一次挑战都当作进步的机会。她说：“我最大的快乐可能恰恰来源于焦虑。”

  突破点在啥地方？如何设计实验，才能少走弯路？实验数据有什么含义？科研不单单需要动手做实验，对杨青来说，思考是一种常态，“往往下班后仍要时刻保持思考的状态”。杨青经常跟学生们说：“生物就像演员一样，它在‘演戏’，你要‘破案’，生物一直在用各种姿态、行动来告诉你线索，你要去思考和挖掘线索背后生物想要表达的是什么。”

  回顾自己15年来研究几丁质合成酶的过程，杨青坦言：“并不很顺利”。杨青曾尝试以昆虫、酵母中的几丁质合成酶为研究对象，经过多年研究，最终都失败了，但是，“对于几丁质合成酶的探究，就像是心中始终放不下的‘心病’”，杨青从来都没有放弃。

  每当遇到困难时，杨青总会想起自己最初探究几丁质的兴趣来源——对蝉蜕的好奇。蝉蜕变的时候，旧表皮是如何蜕去的，新表皮是如何形成的？杨青和记者说，旧表皮的降解过程，需要几丁质降解酶的参与，而新表皮的合成过程，需要几丁质合成酶发挥作用，通过多年研究，杨青团队在几丁质降解酶方面已经有一些突破，但是几丁质合成酶的科研进展较为艰难。“一想到蝉蜕，就令我心中很快燃起进一步科研探究的兴致，失败的挫折感仿佛一下子消失了。”杨青笑称，这大概就是大自然带给科研的灵感。

  杨青带领团队聚焦问题想办法，采用生物化学、分子生物学等技术方法进行实验，突破了蛋白质制样、解析结构等一个个难题。尽管有的突破需要花几个星期、几个月的时间去摸索，有的则需要花上几年的时间，然而，杨青总是保有一颗平常心，以一种理性又积极的态度看待科研过程中的“成败得失”。“失败并不会让我放弃，而是进一步促进我思考，激励我找到更好的处理方法。”杨青说。

  行走在科研的路上，杨青也曾为没有思路而自我加压，也曾会为想一个问题整晚整晚睡不着觉，也曾会半夜两三点突然想明白某个问题而立马去记录。对于一个看似“不好的”数据，可能换个角度想，就变成了符合规律的“好”数据；对于一个暂时走不通的“死胡同”，可能转个弯，又“柳暗花明”了……杨青认为，科研免不了要“试错”，最终必将走上“正途”。

  长期以来，聚焦几丁质生物学研究，杨青团队在几丁质合成、降解和修饰等方面均具有丰厚的积累，致力于开发新的、人畜安全的农药分子靶标以及农化产品。

  关注最新科研进展、和学生讨论课题、与同行进行学术交流、撰写科研论文……作为科研带头人，杨青不仅是亲力亲为的科研实践者，更是引导科研方向的组织者。为了给小组成员创造良好的科研环境，杨青会尽全力营造团结协作的科研氛围，提供前沿的课题想法、领先的科研技术，并进行悉心的指导和培养。“我希望我的学生像阳澄湖螃蟹一样，不管螃蟹苗从哪儿来，但在我们这个阳澄湖泡过之后，未来能够变得不一样。”杨青笑道。

  杨青培育学生不局限于天赋的筛选，也不局限于项目本身，而是在更宏观的层面上去进行引导。“科研不是一朝一夕的事情，而是要把全部的精力和热情投入进去的，这并不代表我们不需要休息，而是要求我们以最高的效率投入工作。”杨青说。

  2014年，杨青被评为国家杰出青年科学基金获得者，也在这一年，杨青与九三学社结缘。谈到加入九三学社的初心，杨青饱含深情地说：“作为九三学社社员，我感受到了强烈的归属感。”

  2016年，加入九三学社不久的杨青就参加了九三学社中央实施的“九三学社杰出人才教育培训计划”，先后接受了中国科学院院士武维华、中国工程院院士丛斌的专业指导和帮助。

  “在计划实施过程中，我有幸能获得武院士和丛院士的指导和支持，他们一有机会就会参与我们团队科研项目的讨论，为我们的科研提供建设性的思路和建议，帮助学生在项目中发挥更大潜力。”杨青说，“我认为这一计划十分成功，我和学生们都从这一计划中获益匪浅。”

  此外，杨青还经常参与九三学社社内组织的线上线下活动，与其他九三学社社员互动交流，相互学习、共同进步。“九三学社是一个大家庭，我很幸运是其中一员。”杨青说。

  农药可以有效防控农作物病虫害，在农业生产中发挥着至关重要的作用，但农药毒性和病虫害产生的抗药性使农药使用面临严峻挑战。加速研发安全、新作用机制的农药是有效解决途径，而提升农药研发水平的核心就在于有关农药分子靶标等基础理论原始创新的突破。

  在杨青看来，农药不应该成为一种武器，它是一种调控手段，“运用绿色农药，可以在不积累毒性、不杀死鸟类、不破坏水源的同时，保证农业生产的产量，实现粮食安全和生态保护的双赢”。

  基于杨青团队关于几丁质合成酶这一原始创新研究，在能预见的未来，一系列针对该分子靶标的绿色农药有望被进一步探索和创制。“目前的研究只是一个阶段性的成果，还有很多未知的科学问题，我们还在继续探索中。”说起绿色农药的创新，杨青的眼里闪着光。在她看来，农业相关领域的研究是“丰富而有趣”的，激发着她和科研团队“永远在路上”。

  回顾自己关于几丁质合成酶的漫长研究历程，杨青感慨地说：“药物设计不能寄希望于去做一个‘短、平、快’的东西，在基础研究领域，15年并不是一个罕见的时间尺度——25年、35年……甚至是50年，都是有可能的。”

  农业基础研究成果最终要服务于农作物保护和增产，服务于农民，服务于国家粮食安全大战略。中国是一个农药产能大国，但不是原创性大国。如何让农药更绿色、更安全？这是一个“卡脖子”的技术。“可以说在农药更绿色、更安全的基础研究上，我们已跨出了一大步，”杨青表示，虽然还有非常长的路要走，但在绿色农药研发的这片创新“蓝海”，大有可为。

  2022年10月，杨青团队已着手成果转化应用上的布局。2023年的春耕时节，在东北、新疆、安徽等地，杨青团队研发的创新绿色农药，开始了小范围的田间实验。杨青说：“我们应该广泛地筛选所设计的小分子，确保它是安全高效的。”

  杨青深知，从基础研究到产业化，同样存在很多偶然性。面对未来，她保持着一贯的积极与理性：“我希望有一天能制造出真正应用于农业生产、造福于人类的绿色农药，我将不断为此努力。”（来源：团结报本报记者 赵 亮 通讯员 孔瑶竹）